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转自：医学界
撰文 | 凌骏
胎儿在子宫内发育时，上心腔之间会出现一个名为卵圆孔的开口。卵圆孔通常会在婴儿期闭合，但也有约1/4的人会存在卵圆孔未闭（PFO），通常没有症状，很少人需要进行治疗。
“根据我个人临床经验，严格按照适应证筛选出需要封堵PFO的患者并不多，但为何手术量增长得如此之快？”李侨十分不解。
多位专家均对“医学界”表示，目前，我国的PFO封堵术开展呈现出相当的“适应证扩大化”趋势，偏头痛治疗是“重灾区”。一位心血管病专家曾在一场学术会议上提到，“很多中心50%以上的病例，甚至80%以上是偏头痛同情治疗。但如果按照指南要求，80%应该是PFO相关脑卒中的治疗。”
从鲜有人关注PFO，到PFO封堵术井喷式开展，巨大的转变仅仅发生在几年之间。如何进一步规范手术指征，在“技术探索”和“患者获益”间取得平衡，也成为学界关注的焦点。
谨慎，再谨慎
以“卵圆孔未闭”为关键词在网上搜索，可以看到大量手术报道，以偏头痛治疗为主。从三甲医院到县级医院，这几年均将其作为一种新兴技术陆续开展。在这些报道中，“患者有长期偏头痛史，影响生活，辗转多处治疗无效，最后检查发现存在PFO，医生团队遂行PFO封堵治疗。”
2022年和2023年，“中国医师协会神经内科医师分会”和“中华医学会神经病学分会头痛协作组”分别出过一版“偏头痛诊治指南”。前者指出，对于未能从常规治疗中获益的难治性偏头痛病人，经过严格评估收益风险比后，可合理选择卵圆孔封堵术。后者则表示，由于证据不足，且存在少见但严重的并发症风险，不做推荐。
上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师李焰生是2022版“偏头痛指南”的制定者之一，他告诉“医学界”，当初在制定这份指南时，就是否应该为PFO封堵治疗偏头痛“留一个口子”，专家们展开了激烈的讨论。
“现有的几项高证据级别的随机对照研究，都没有显示出相比药物干预，PFO封堵对偏头痛有更好的治疗效果。所以一般认为排除研究性质的项目，临床不应该常规开展。”李焰生告诉“医学界”。
“之所以指南‘留了个口子’，是专家们考虑到对那些严重影响生活的难治性偏头痛患者，前期用尽一切疗法无效后，可以考虑开展‘同情治疗’，但推荐级别非常低。我们医院基本不对偏头痛患者做这个手术。”李焰生说。
在华西医院，多年来心内科医生们也对PFO封堵术保持着谨慎探索的态度。李侨对“医学界”表示，目前，PFO封堵术只被证明对“PFO相关的不明原因脑卒中”患者有确切的净获益。“我们团队只对PFO相关脑卒中，RoPE评分（反常栓塞风险评分）大于等于7分的患者，才去考虑PFO封堵术的可行性。”
“这个前提还是经过了多学科专家的联合评估，并对患者详细进行有关PFO的科普教育，告知PFO封堵的可能获益、风险，以及药物替代治疗方案，患者也是在充分获悉相关信息后，再和医生共同做出是否进行PFO封堵的决定。”
“除了开展临床探索性质的研究项目，我们不做偏头痛相关的PFO封堵治疗。我时常也会碰到一些偏头痛患者，外院建议考虑PFO封堵治疗。他们过来咨询，我会和他们详细解释其中原理，告知这个手术大概率不能帮他们解决问题。”李侨说。
《卵圆孔未闭规范化诊疗中国专家共识2024》的一位专家组成员告诉“医学界”，“PFO封堵术正式投入临床广泛使用，至今不过7、8年时间，大家热情高涨，在适应证的把握上确实存在着一些不规范，甚至扩大化的问题。”
这位专家强调，“对于没有充分循证医学证据支持治疗的病种，一定要谨慎再谨慎，不能单纯地凭个人，或是单中心一些零散的临床经验就去做出决断。”
治疗偏头痛之争
学界最早关注到PFO与疾病间的关联，可以追溯至1877年。当时德国的病理学家Julius Cohnheim教授首次在尸检中描述了1名35岁女性，下肢静脉血栓合并大脑额叶栓塞，存在大型PFO的病史。到了1885年，Zahn教授进一步证实了栓塞是由PFO而来，并正式提出反常栓塞（PE）的概念。
反常栓塞是指由于卵圆孔未能正常闭合，心脏右向左分流导致血栓从静脉系统进入到动脉循环，可能进而散播至脑部，造成卒中、心肌梗死或者外周栓塞等的发生。随着超声影像学等技术的发展，此后关于PFO的研究也越来越多，1992年，国际上开展了首例PFO封堵术，用于预防卒中的复发。
起初PFO封堵只有个案报道，由于证据不足，加上封堵技术也不成熟，国内外都没有常规使用这项技术。
“共识2024”的一位撰写专家介绍，当时的主流观点认为，PFO是一种“正常”的先天结构变异，大多数人一生不会有任何相关的不适表现。事实上直到现在，如果没有出现相关症状，不推荐进行PFO筛查都是学界共识，更不用提介入封堵。
李焰生也是在2010年前后才关注到PFO封堵术。“当时国内第一款PFO封堵器刚出来，心内科医生希望和我们神内医生开展合作。因为当时PFO封堵治疗偏头痛‘证据不明’，我们处在观望状态。后来国际上几个重要的随机对照研究均得出阴性结论，我们就明确不做临床推荐了。”
目前，PFO与偏头痛的关系仍然不清。2008年的MIST研究，2016年和2017年的PRIMA研究和PREMIUM研究，试验主要终点都未能体现出PFO封堵与药物治疗间有显著差异，仅在有先兆偏头痛的亚组中体现出一定的优势，“但临床试验的亚组分析结果，不能成为指南推荐的依据。”李焰生说。
基于这些结果，2021年欧洲多学科专家形成了“欧洲意见书”，指出针对PFO合并偏头痛，不应将PFO封堵治疗作为偏头痛的常规治疗策略，仅在临床研究中或对有先兆的偏头痛患者，进行同情性的PFO封堵干预。
据李焰生介绍，考虑同情治疗，前提是前期经过了规范的偏头痛诊治和管理，包括初始药物治疗、强化药物治疗、生活方式干预、定期随访等一系列近乎慢病防控的长期管理。在李焰生的神经内科门诊，患者会被要求写头痛日记，通过对疼痛发作规律、药物使用后的效果进行至少半年的跟踪，以此找到诱因尽量去避免，或调整用药方案。
这其中的“灰色地带”在于，如何规范把握“常规治疗无效”。
李焰生曾一度将国内偏头痛领域的医疗服务供给形容为“灾难”，医生不重视，规范的三级预防体系也迟迟未能普及，“在这种情况下，是否会有这么多患者真正是到了需要进行PFO封堵的‘同情治疗’？我对此存疑。”李焰生说。
一些专家认为，PFO封堵之所以会出现“适应证扩大化”趋势，也因为偏头痛目前还是一个医学难题，具体病因机制未完全阐明，没有完美的治疗方法，但患者又很痛苦，存在巨大的临床需求。
“最近十多年，学界终于发现了PFO可能和偏头痛有关。一些小型研究、个案报道等确实也反馈有效，所以大家都想去抓住这根‘救命稻草’。”一位不愿具名的心血管病专家说，“但不是所有偏头痛都和PFO相关，贸然做封堵，不仅患者临床症状的改善不确定，还需要承担手术风险。”
一个现象是，县级医院开展PFO封堵术最为积极，2023年，全国县级医院开展的PFO封堵术占到总例数的约40%。有专家认为，这或与PFO封堵术是目前极少的允许在县级医院开展的心脏介入手术有关。
技术再好也不能滥用
目前，唯一被学界公认并推荐开展PFO封堵治疗的，是PFO相关脑卒中（PFO-AS)。此前PFO-AS被认为是不明原因脑卒中，指多学科团队在排查了一切致病原因、高危因素后，仍找不到任何能解释脑卒中发生的病因。
从2017年起，几项有关PFO二级预防的重磅研究结果接连刊发。2017年，《新英格兰医学杂志》连发3篇临床试验结果，基本确认了PFO封堵在卒中二级预防中的效果。2022年，美国心血管造影和介入协会（SCAI）在指南中明确PFO-AS的概念，标志着对PFO与脑卒中关系的彻底肯定。
做出PFO-AS临床判定，要经过极为严格的排他性诊断。李焰生对“医学界”强调，这是一个严谨的逻辑分析过程，“如果一些医生很想开展新技术，经验又不足，看到一个年轻患者，检查发现化验指标都正常，没有基础病等高危因素，但存在PFO，就判定为PFO-AS，那就很可能造成误诊。”
《卵圆孔未闭规范化诊疗中国专家共识2024》指出，PFO-AS约占缺血性卒中的5%，临床可基于卵圆孔骑跨血栓、PFO合并房间隔膨出瘤、大量心脏右向左分流、肺栓塞或深静脉血栓形成等危险因素，综合判断PFO是病因的概率。
“理论上，这需要由神经内科主导，多学科专家共同参与，对患者现阶段的体征、病史等进行深入分析，排除可能存在各类慢病、颈动脉斑块、家族史等一系列常见、不常见的卒中病因。年龄也是重点考虑因素，一般认为PFO-AS多发生在65岁以下人群，原则上不应对婴幼儿和儿童患者实施封堵治疗。”参与撰写“共识2024”的一位专家说。
几位专家均对“医学界”提及，规范的PFO-AS诊治，很大程度取决于医疗机构自身的软、硬件实力。
比如在PFO诊断的问题上，依据国内外指南，食道超声是诊断PFO的金标准，但在很多开展PFO封堵术的县医院，可能还没有开展食道超声技术。此外对于一些复杂类型的PFO，封堵中可能还涉及房间隔穿刺的问题，要求医生具有一定的结构性心脏病治疗技术基础。
作为一种心脏介入手术，PFO封堵也存在着安全风险。李侨介绍，包括血管途径损伤等介入手术常见的并发症、封堵器脱落、术后房颤房扑相关的心律失常、心脏穿孔、心包积液甚至心脏压塞等，有些并发症一旦发生，还可能需要开胸抢救和治疗，使患者面临更大的风险。
“对于成熟的中心，通过小心谨慎的技术操作、规范的围术期药物治疗，这些风险具有一定的可控性。但也要注意，如果患者仍存在反复发生静脉血栓的基础疾病，即使封堵了PFO，仍可能出现诸如肺栓塞一类的栓塞事件。”
“总体而言，对于明确的PFO-AS患者，我们认为封堵的安全性风险是可以接受的。但对于偏头痛等，本来治疗效果就不太明确的疾病，这些隐患又进一步降低了患者的净获益，一定需要格外谨慎。”李侨说。
PFO封堵术过度使用的现象并非国内独有。今年1月，Circulation子刊（Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes）发布了回顾性研究，对美国2006年至2019年PFO封堵术的开展情况进行了调查。结果同样显示，仅有58.6%的治疗是遵循了PFO封堵获批的适应证——PFO-AS或相关的全身性栓塞。
在李焰生看来，医学的发展实质是一个不断证实、证伪的过程。“无论是用PFO封堵治疗偏头痛，还是其他一些潜在相关的疾病，我们希望能看到有更多高质量的临床研究陆续开展。但不是在确证之前，就直接作为常规临床手段大范围使用。”李焰生说。
西安交通大学第一附属医院心血管病医院副院长张玉顺教授是《卵圆孔未闭规范化诊疗中国专家共识2024》的指导专家组成员，今年他也在接受《国际循环》采访时表示，“共识”并未一概否定偏头痛和PFO之间的关联，而是倡导一个科学的评估和处理过程。
“医学界”查阅发现，2021年，广东省人民医院心内科曾宣布发起“PFO封堵与药物治疗对偏头痛合并PFO患者的安全性、有效性”多中心RCT研究，预计将于2025年12月发表并推广最终随访结果。
华西医院内科主任陈玉成教授也曾在2022年成都微创心血管大会上介绍，在PFO和无先兆偏头痛的关联方面，医院5年来累计筛查了3825名患者，发现PFO人群无先兆偏头痛发生风险显著增加。对于PFO封堵治疗，团队也进行了一些探索性工作，得到了初步的积极结果。
“共识2024”的一位撰写专家说：“强调和推广PFO诊疗的规范化，是我们的一个重点任务。这是一个好技术，未来也具有在更多疾病治疗中应用的潜力。但一定不能过度使用，从而导致医疗资源的浪费和患者不必要的负担。”
参考文献：
1.结构性心脏病2023年度报告 | 先心病介入治疗：CHD技术目前已进入成熟和普及，整体应用量稳步增长
https://www.sohu.com/a/750496480_121123705
2.发现卵圆孔未闭，需要预防性封堵吗？
https://mp.weixin.qq.com/s/78u5JWwRGJ-oJHgnUEnzsg
3.CCIF2020丨张玉顺：卵圆孔未闭封堵术的循证医学证据解读
https://www.sohu.com/a/392069969_381616
4.中国首项卵圆孔未闭相关性偏头痛多中心临床研究在我院启动
https://www.gdghospital.org.cn/newshospital/info_itemid_32007.html
5.Approval, Evidence, and “Off-Label” Device Utilization: The Patent Foramen Ovale Closure Story
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCOUTCOMES.123.010200
6.Heart Defects Closure Device Market Size, Share & Trends Analysis | Global | 2024-2030 | MedCore | Segmented by: Patent Foramen Ovale Closure Device Market and Atrial & Ventricular Septal Defect Closure Device Markets
https://idataresearch.com/product/heart-defects-closure-device-market-analysis-global/
7.2024卵圆孔未闭规范化诊疗专家共识
https://max.book118.com/html/2024/0428/8136135005006063.shtm
8.指南共识 | 中国偏头痛诊治指南（2022 版）
https://mp.weixin.qq.com/s__biz=Mzg3NTcyOTk4MQ==&mid=2247487369&idx=1&sn=82b26fe91a1fd30dbfe46aeefb065fb9&chksm=cf3c4adbf84bc3cdac06f789b83953af73a444bc39793446f8bd88852cae70642e24bb694c92&scene=27
9.2023最新指南：《中国偏头痛诊断与治疗指南（中华学会神经病学分会第一版）》
https://mp.weixin.qq.com/s__biz=MzI2NjY5ODYxMw==&mid=2247677528&idx=1&sn=714faa0619ec3ea1b27cae169b98304f&chksm=ea865c42ddf1d5544e65bb0af32038a2044079973096481d117d5bf71e8e5c5e727a00fd4a51&scene=27
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静