据《麻省理工科技评论》报道，37岁的ChatGPT创始人Sam Altman正在服用二甲双胍抗衰：“二甲双胍在硅谷圈子里很受欢迎，我自己就在服用。此外，我还会补充甲基B-12、Omega-3、铁和维生素D-3等元素。”二甲双胍是糖尿病的一线治疗药物，在近几年的抗衰领域里浮浮沉沉。
虽然二甲双胍的抗衰效用并没有得到美国官方抗衰机构的研究认证，但还是有不少研究表明，这种一片只要几块钱的降糖药可以缓解肌肉萎缩，减少认知能力下降，降低心血管疾病和糖尿病死亡率。
跨过新世纪的第一个十年后，在美国知名学者Nir Barzilai博士的领衔下，万众瞩目的TAME（二甲双胍靶向衰老）试验腾空出世，一度沸沸扬扬，引得业界众人翘首以待[3]。当然，目前也还在等待[4]。
图注：TAME试验官网首页
今日推文里我们就一同来聊聊二甲双胍。（划重点！时光派不推荐随意服用处方药，本推文内容不能替代医嘱或专业医疗建议）
悠悠数十载，剂型知多少
自1957年由默克公司研发上市，二甲双胍在临床上的应用已有60余年，产品主要剂型也从最初单一的普通型，逐步发展出肠溶、缓/控释等品类，彼此间也略微有些差别[5]。
No.1
普通型：“风风火火、速战速决”
服用后在胃内立即崩解释放，快速溶出后能在较短时间分布至血液中。但缺点是无法长效管理血糖水平，需要多次服用，还可能导致相对明显的胃肠道不适反应。
No.2
肠溶型：“不紧不慢、到点上号”
利用肠溶材料包裹药物活性成分，到达肠道后逐步分解起效，可大大降低对胃黏膜的刺激。但缺点是由于溶出速度与吸收部位（人体吸收二甲双胍的部位一般在胃肠道上半部）受限，生物利用度不高，对血糖控制的能力有限。
No.3
缓/控释型：“厚积薄发、持续发力”
采用特定药物工艺（如骨架技术、微孔渗透泵）制备，服用后能较长时间停留在胃肠道内，并持续释放活性成分，血液中药物浓度变化较为平缓，不仅能降低胃肠反应，还由于其持续释放的特性，便于长效管理血糖水平。
图注：某款控释型二甲双胍药片模型图
要说到选哪种最好的话，考虑生物利用性，肠溶型并非佳选；若无明显胃肠道不适，普通型或缓/控释型效果相差不大。
剂量拿捏要妥当，何时吃下为最佳？
根据梅奥诊所（连续近30年排名全美TOP3的顶级医疗机构）的权威推荐[6]，II型糖尿病患者每日二甲双胍剂量应在500-2000mg之间，推荐起始服用量为500-1000mg/天，可在1至2周无明显不适后，适当增加剂量。普通剂型最大剂量为2550mg/天，缓/控释型则为2000mg/天。
但值得注意，上述剂量仅是临床上二甲双胍身为降糖处方药的用量，若摇身一变成了“不老仙丹”，使用方面还需重新审视。
2018年，在一项名为“MILES”的随机、双盲、安慰剂对照、交叉高规格研究中，健康受试者接受了低剂量（1000mg/2次/天）或高剂量（2000mg/天）二甲双胍测试，证实了该剂量的人体安全性，并发现老人骨骼肌和皮下脂肪组织的衰老特征被明显改善[7]。
因此，这味“不老药”可以考虑单次剂量从500mg开始，1至2周后若无明显不适，增至单次1000mg或2000mg，服用频率每日1-2次，最大剂量不超过2000mg。
在服用时间方面，若每日2次，可分别随早餐、晚餐或在餐后服用。在大剂量每日1次的情况下，为了尽可能降低胃肠不适，可以在晚餐后再服用缓/控释型二甲双胍。
福利问答：热门话题集合咯
通用指南在面向普罗大众时，往往是把好手，然而在个性化问题上，可能略显美中不足。此次，我们也针对多数读者可能存在的困惑，开展了如下解答。
二甲双胍能减肥吗？
可以，但仅有一定辅助功效。多项大型队列研究表明，二甲双胍对体重控制存在明显帮助，其可能通过调控脑-肠轴、AMPK信号通路影响下丘脑食欲控制中心，或直接改变肠道微生物组，共同发力狙击肥胖[8]。
即便如此，二甲双胍也只能作为减肥路上的一项辅助手段。在糖尿病预防计划（DPP）随访的十年间，对受试者的持续追踪结果显示，无论是降低糖尿病发病率，还是控制体重，改变生活方式依旧是最好的方法[9]。
二甲双胍影响运动健身吗？
有一定影响。多年来，关于二甲双胍与运动之间的相互关系仍有争议，但两者组合的安全性已得到保障[10, 11]。
由于二甲双胍会抑制线粒体呼吸复合物I的电子传递，诱导乳酸产生[12]，服用后若进行阻抗运动训练，可能会感觉“肌肉酸痛使不上力”，但并不会过多影响中等强度的有氧运动。因此，若是当天有中高强度的阻抗健身计划，不推荐服用二甲双胍。
二甲双胍会引发低血糖吗？
不会。这是由于二甲双胍的作用机制并非刺激胰岛β细胞，而是直接作用于糖代谢过程。它通过增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用、抑制肝脏葡萄糖产生，以及减少肠道对葡萄糖的吸收，进而调控体内血糖水平[13-15]。
所以，二甲双胍本质上为抗高血糖，而并非降血糖。一般随餐或在餐后服用，也只是希望尽量降低药物对消化系统可能的负面影响。
如何避免二甲双胍与其他补剂的相互作用？
根据药代动力学特性（定量药物在生物体内吸收、代谢等过程），二甲双胍在服用后，血液中药物活性成分浓度一般在2~4小时会到达高峰，普通剂型半衰期（血液中药物浓度减低至二分之一所花费的时间）在5小时左右，缓/控释型在12小时左右[5, 16]。
因此，若你正在服用其他抗衰补剂，但又担忧其与二甲双胍可能存在的相互作用，推荐尽量避开二甲双胍在血液中的高峰浓度时刻，比如可以考虑在服用二甲双胍约半天后，再摄入其他补剂。
哪些情况下不可使用或需要停用二甲双胍？
虽然几十年的临床应用已经充分验证了二甲双胍的安全性，但在某些特殊情况下，就算是“神药”，也必须得停下。不可使用二甲双胍的主要情况如下[17]：
肝肾功能不全者慎用
接受血管内注射碘化造影剂、全身麻醉术前停用
有重大疾病（如呼吸衰竭、心肌梗死）或严重外伤感染者慎用
维生素B12、叶酸严重缺乏者慎用
需额外说明的是，二甲双胍本身对肝脏及肾脏无毒性，但肝肾功能受损会明显延长药物的清除期，导致血浆二甲双胍浓度上升，增加乳酸性酸中毒风险。
派派的建议是：肝功能异常者不建议服用。当肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/（min·1.73m2）可正常服用；eGFR为45～59ml/（min·1.73m2）时，推荐低剂量服用；而eGFR＜45ml/（min·1.73m2）时，不可服用。
即便如愿以偿、安安稳稳吃上了二甲双胍，也并非高枕无忧，它可能会干扰钙依赖性膜作用，抑制机体对维生素B12的吸收[18, 19]。若是选择长期服用二甲双胍，可别忘了及时补充维生素B12。
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参考文献
[1] Bailey C. J. (2017). Metformin: historical overview. Diabetologia, 60(9), 1566–1576. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4318-z
[2] Glossmann, H. H., & Lutz, O. (2019). Metformin and Aging: A Review. Gerontology, 65(6), 581–590. https://doi.org/10.1159/000502257
[3] Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B., & Espeland, M. A. (2016). Metformin as a Tool to Target Aging. Cell metabolism, 23(6), 1060–1065. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.011
[4] https://www.afar.org/give-tame
[5] Ali, S., & Fonseca, V. (2012). Overview of metformin: special focus on metformin extended release. Expert opinion on pharmacotherapy, 13(12), 1797–1805. https://doi.org/10.1517/14656566.2012.705829
[6] https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/metformin-oral-route/proper-use/drg-20067074
[7] Kulkarni, A. S., Brutsaert, E. F., Anghel, V., Zhang, K., Bloomgarden, N., Pollak, M., Mar, J. C., Hawkins, M., Crandall, J. P., & Barzilai, N. (2018). Metformin regulates metabolic and nonmetabolic pathways in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissues of older adults. Aging cell, 17(2), e12723. https://doi.org/10.1111/acel.12723
[8] Yerevanian, A., & Soukas, A. A. (2019). Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss. Current obesity reports, 8(2), 156–164. https://doi.org/10.1007/s13679-019-00335-3
[9] Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler, W. C., Fowler, S. E., Hamman, R. F., Christophi, C. A., Hoffman, H. J., Brenneman, A. T., Brown-Friday, J. O., Goldberg, R., Venditti, E., & Nathan, D. M. (2009). 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet (London, England), 374(9702), 1677–1686. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61457-4
[10] Boulé, N. G., Robert, C., Bell, G. J., Johnson, S. T., Bell, R. C., Lewanczuk, R. Z., Gabr, R. Q., & Brocks, D. R. (2011). Metformin and exercise in type 2 diabetes: examining treatment modality interactions. Diabetes care, 34(7), 1469–1474. https://doi.org/10.2337/dc10-2207
[11] Johnson, S. T., Robert, C., Bell, G. J., Bell, R. C., Lewanczuk, R. Z., & Boulé, N. G. (2008). Acute effect of metformin on exercise capacity in active males. Diabetes, obesity & metabolism, 10(9), 747–754. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2007.00805.x
[12] Owen, M. R., Doran, E., & Halestrap, A. P. (2000). Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. The Biochemical journal, 348 Pt 3(Pt 3), 607–614.
[13] https://www.healio.com/news/endocrinology/20170207/beyond-diabetes-metformin-may-prove-to-be-a-wonder-drug
[14] Abdelgadir, E., Ali, R., Rashid, F., & Bashier, A. (2017). Effect of Metformin on Different Non-Diabetes Related Conditions, a Special Focus on Malignant Conditions: Review of Literature. Journal of clinical medicine research, 9(5), 388–395. https://doi.org/10.14740/jocmr2922e
[15] Hundal, R. S., & Inzucchi, S. E. (2003). Metformin: new understandings, new uses. Drugs, 63(18), 1879–1894. https://doi.org/10.2165/00003495-200363180-00001
[16] Graham, G. G., Punt, J., Arora, M., Day, R. O., Doogue, M. P., Duong, J. K., Furlong, T. J., Greenfield, J. R., Greenup, L. C., Kirkpatrick, C. M., Ray, J. E., Timmins, P., & Williams, K. M. (2011). Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical pharmacokinetics, 50(2), 81–98. https://doi.org/10.2165/11534750-000000000-00000
[17] 母义明,纪立农,宁光,等. 二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)[J]. 药品评价, 2019,16(5): 3-15.
[18] Kim, J., Ahn, C. W., Fang, S., Lee, H. S., & Park, J. S. (2019). Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. Medicine, 98(46), e17918. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000017918